Der Papst ist tot, und aus allen Teilen der Welt reisen Kardinäle nach Rom, um sich im Konklave zu versammeln und einen neuen Oberhaupt der katholischen Kirche zu wählen. Kardinal Lawrence (Ralph Fiennes) steht vor einer gewaltigen Herausforderung: Er muss nicht nur den traditionsreichen Ablauf dieser Wahl überwachen, sondern auch die komplexen politischen Machtspiele unter Kontrolle halten.

Während sich auf dem Petersplatz tausende Gläubige versammeln und gespannt auf den erlösenden weißen Rauch blicken, wird hinter den verschlossenen Türen der Sixtinischen Kapelle um Einfluss, Geld und Ideologien gerungen. Besonders hitzig wird es zwischen dem progressiven Kardinal Bellini (Stanley Tucci), einem Vertrauten des verstorbenen Papstes, und dem erzkonservativen Kardinal Tedesco (Sergio Castellitto). Doch sie sind nicht die Einzigen mit Ambitionen: Auch Kardinal Adeyemi (Lucian Msamati) aus Nigeria, Trembley (John Lithgow) aus Quebec und Benitez (Carlos Diehz) aus Kabul kämpfen um die höchste Position der Kirche.

Während das Machtgerangel seinen Höhepunkt erreicht, wird die Welt draußen von Terroranschlägen erschüttert – Autobomben versetzen Rom in Angst und Schrecken. Die Wahl des neuen Papstes wird so nicht nur zu einer Frage des Glaubens, sondern auch zu einem Wettlauf gegen die Zeit.